【原文标题】Neuronal death induced by misfolded prion protein is due to NAD+ depletion and can be relieved in vitro and in vivo by NAD+ replenishment

【标题翻译】朊病毒蛋白错误折叠导致的神经元死亡是由于NAD+的缺失造成的,而补充NAD+可以在体内外缓解神经病变

【文献作者】Minghai Zhou, Gregory Ottenberg, Gian Franco Sferrazza, Christopher Hubbs, Mohammad Fallahi, Gavin Rumbaugh, Alicia F. Brantley and Corinne I. Lasme´zas

【发布杂志】Brain

【发布时间】2015. 4

【影响因子】11.814

【文献总结】

目前我们对蛋白质错折叠神经退行性疾病的神经元死亡机制知之甚少。本文使用高毒性错折叠的阮病毒蛋白(TPrP)模型来了解蛋白折叠引起神经毒性的机制,并且揭示NAD+的过度消耗是造成神经元死亡的主要原因;而恢复NAD+至正常水平可以有效改善神经元病变。在此基础上,作者提出补充NAD+作为治疗神经退行性疾病的新策略。

【文献解读】

神经退行性疾病(neurodegenerative disease),是一种脑部神经元逐渐退化所直接导致的疾病,并随着时间的推移而恶化。神经元是构成神经系统的基本结构和功能单位,具有不可再生的特点,因此神经元的过度损伤是不可逆转的。了解神经元的损伤原理并应用有效的手段干预该过程,对神经退行性疾病的治疗具有重要意义。

已有研究发现神经元内蛋白质的错误折叠是引起许多神经退行性疾病发生的重要因素,称为蛋白质错误折叠神经退行性疾病。这些疾病的共同特征是其病因与蛋白质的错误折叠、异常积蓄和聚集有关。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)等均属于这类疾病的范畴。

蛋白质异常折叠是不同的神经退行性疾病发生的重要病因

(图片来源:https://www.thermofisher.com/us/en/home/references/newsletters-and-journals/bioprobes-journal-of-cell-biology-applications/bioprobes-74/bioprobes-74-antibodies-misfolded-proteins.html)

理解这些错误折叠的蛋白质如何触发神经退行性病变依旧存在挑战。凋亡和自噬是目前两种最受关注的两种作用机制,自噬是清除错误折叠蛋白和受损细胞器的重要机制。但是二者在细胞死亡中的确切功能仍未被阐释清楚。

美国Scripps研究所的研究人员发现了一种具有强烈神经毒性的错误折叠朊病毒蛋白(TPrP),其能够诱导神经元产生细胞凋亡和自噬等神经元死亡相关的特异性标志物和病理特征。借助TPrP来诱导神经元损伤这一模型,作者研究了错误折叠蛋白神经元毒性的机理。他们惊奇地发现,向TPrP处理后的细胞加入细胞凋亡和自噬调节药物时,不能挽救神经元死亡;另一方面,TPrP可以大量消耗细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),引起代谢衰竭,从而诱导神经元的死亡。通过补充NMN来恢复细胞内NAD+的水平,可以有效地保护神经元免受TPrP的伤害,并且可以明显延迟小鼠运动障碍。这项研究首次证明NAD+的耗竭是错误折叠的淀粉样蛋白诱导神经病变的主要原因。更重要的是,NAD+缺失引起的神经元死亡是可逆的,并且NAD+补充可以缓解小鼠神经退行性病变的发生。作者进一步猜测NAD+缺乏在其他蛋白异常折叠疾病中也可能发挥关键作用,针对性补充NAD+可能成为未来神经退行性疾病新的治疗策略。

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